Gastroenterológia 22.10.2020

Manažment pacienta s akútnou ťažkou ulceróznou kolitídou


Manažment pacienta s akútnou ťažkou ulceróznou kolitídou

MUDr. Peter Lietava
Centrum pre biologickú liečbu IBD, Interná-gastroenterologická klinika, Univerzitná nemocnica Martin

Akútna ťažká ulcerózna kolitída (ASUC), tiež nazývaná ako fulminantná kolitída, predstavuje závažný klinický stav, ktorého mortalita dosahuje 1,1-2,9% a približne u 30% pacientov vyžaduje urgentnú alebo elektívnu kolektómiu (1-4).

Na hodnotenie aktivity ochorenia ulceróznej kolitídy (UC) sa používajú Truelove-Wittsove kritériá (Tabuľka 1), podľa ktorých rozlišujeme miernu, strednú a ťažkú UC. ASUC je definovaná ako prítomnosť ≥ 6 krvavých stolíc a aspoň 1 známky systémovej toxicity: tachykardia > 90/min., horúčka > 37,8 °C, hemoglobín ˂ 105 g/l, sedimentácia ˃ 30 mm/hod. alebo CRP ˃ 30 mg/l (1,5,6). Pacienti s miernou a stredne aktívnou UC majú byť liečení ambulantne. Avšak, pacienti s ťažkou kolitídou, ktorej základom liečby sú intravenózne kortikosteroidy, vyžadujú hospitalizáciu, najlepšie v centrách s kvalifikovaným gastroenterológom a chirurgom so skúsenosťami s liečbou ASUC, a možnosťou podávania záchrannej liečby (infliximab, cyklosporín A) u pacientov so steroid-refraktérnou UC (7). Inak by mal byť pacient preložený do 24 hodín do centra, ktoré tieto podmienky spĺňa (1).

Všetci pacienti hospitalizovaní s ASUC vyžadujú vhodné vyšetrenia na potvrdenie diagnózy a vylúčenie črevnej infekcie (8), intravenózne kortikosteroidy ako základ konvenčnej terapie (9) a včasné posúdenie nutnosti záchrannej liečby (infliximab, cyklosporín A), t.j. do 72 hodín od zahájenia liečby steroidmi (1,7).

Iniciálne vyšetrenia pacientov s ASUC zahŕňajú:

Ÿ krvné testy vrátane krvného obrazu, koagulácie, FW a biochémie (urea, kreatinín, C reaktívny proteín, cholesterol, K, Na, Cl, Mg),

Ÿ flexibilnú sigmoidoskopiu bez prípravy s odberom biopsií na potvrdenie diagnózy ASUC a vylúčenie CMV infekcie, ktorá môže byť spojená so steroid-refraktérnym priebehom UC (10). Totálna kolonoskopia s prípravou je zaťažená vysokým rizikom perforácie a rozvoja toxického megakolon a preto je kontraindikovaná. Naviac, prognosticky významné hlboké ulcerácie sú lokalizované v distálnej časti hrubého čreva, a teda sú v dosahu sigmoidoskopie (11).

Ÿ kultivačné a mikroskopické vyšetrenie stolice a stanovenie toxínu Clostridium difficile, ktoré sa často vyskytuje u pacientov s ASUC a je spojené so zvýšenou morbiditou a mortalitou (12).

Ÿ natívnu RTG snímku brucha a/alebo CT brucha na posúdenie rozsahu ochorenia a eventuálne na diagnostiku toxického megakolon.

Ÿ TPMT u tiopurín-naivných pacientov a vyšetrenia na HBV, HIV a Quantiferón kvôli možnej záchrannej liečbe infliximabom.

Počas hospitalizácie je nutné denné monitorovanie klinického a biochemického stavu pacienta, ktoré zahŕňa sledovanie počtu stolíc, vitálnych funkcií, krvného obrazu, urey, kreatinínu, elektrolytov, C reaktívneho proteínu (CRP) až do dosiahnutia klinického zlepšenia (1).

Iniciálnou terapiou u pacientov s ASUC by mali byť intravenózne steroidy, metylprednizolón 60 mg každých 24 hodín alebo hydrokortizón 100 mg 4-krát denne (1,7). Vyššie dávky nie sú efektívnejšie, ale nižšie sú menej efektívne (13,14). Bolusová injekcia je rovnako účinná ako kontinuálna infúzia (15). Liečba by sa mala podávať počas definovanej periódy (5 dňový Oxfordský režim), pretože predlžovanie terapie nad 7 až 10 dní neprináša ďalší benefit (13).

Pacientom s kontraindikovanými steroidmi (pacienti s rizikom steroidovej psychózy, ťažkou osteoporózou, kataraktou, hypertenziou alebo zle kontrolovanou cukrovkou) môže byť iniciálne podaná druholíniová (záchranná) liečba infliximabom alebo cyklosporínom A.

Okrem liečby intravenóznymi steroidmi sú u pacientov s ASUC nevyhnutné ďalšie opatrenia:

Ÿ Zahŕňajú intravenóznu náhradu tekutín a elektrolytov s cieľom zamedziť dehydratácii a elektrolytovej dysbalancii. Skoro vždy je potrebná suplementácia kália najmenej 60 mmol/deň. Hypokalémia a hypomagneziémia môžu napomáhať toxickému megakolon (6,7).

Ÿ Ak sa potvrdí Clostridium difficile je indikovaná liečba orálnym vankomycínom v dávke 125 mg každých 6 hodín a môže byť zvažovaná fekálna mikrobiálna transplantácia (6,7).

Ÿ U všetkých hospitalizovaných pacientov s ASUC sa odporúča profylaktická liečba subkutánnym nízko molekulovým heparínom na redukciu rizika tromboembólie, ktoré je zvýšené u pacientov s IBD, najmä počas vzplanutia ochorenia a nie je spojené s inými tromboembolickými rizikovými faktormi (1,6,7).

Ÿ Ak je pacient malnutričný, vyžaduje nutričnú podporu. Enterálna výživa je pri ASUC najvhodnejšia a je spojená s menším počtom komplikácií ako parenterálna výživa (9% oproti 35%). Črevný oddych prostredníctvom intravenóznej výživy nemení výsledky (6,7).

Ÿ Veľmi dôležité je vysadenie anticholinergík, antidiaroík, nesteroidných antiflogistík a opiátov, ktoré môžu znamenať riziko urýchlenia dilatácie hrubého čreva (6,7).

Ÿ Paušálna antibiotická liečba sa neodporúča, pretože viaceré klinické štúdie preukázali, že antibiotiká (intravenózny metronidazol, tobramycín, ciprofloxacín alebo vankomycín) neprinášajú dodatočný terapeutický benefit (1). Majú sa podávať len v prípadoch zvažovanej infekcie, napr. pri prvom ataku ťažkej kolitídy, pri pozitívnej epidemiologickej anamnéze, po návrate z endemických oblastí amébiázy alebo pred plánovanou kolektómiou (1,6,7).

Ÿ Krvné transfúzie sú potrebné na udržanie hemoglobínu nad 80-100 g/l (6,7).

Kvôli včasnému vylúčeniu steroid-refraktérneho ochorenia, a teda vyhnutiu sa kolektómie, by sa mala odpoveď na liečbu intravenóznymi kortikosteroidmi zhodnotiť do 72 hodín po zahájení liečby (1). Na tretí deň liečby možno stanoviť Oxfordské kritériá (Obrázok 1) (16), pri ktorých sa za úplnú odpoveď považujú ˂ 3 stolice denne. Pacienti s neúplnou odpoveďou (3-8 stolíc denne a CRP ˃ 45 mg/l) a bez odpovede (˃ 8 stolíc denne) majú 85% pravdepodobnosť kolektómie. Tiež možno stanoviť Švédsky index (17), ktorý sa vypočíta ako počet stolíc x 0,14 CRP (mg/l). Hodnota nad 8 predstavuje 72% pozitívnu prediktívnu hodnotu potreby kolektómie do 30 dní od hospitalizácie. Známy je aj Škótsky index (18) zlyhania medikamentóznej liečby, ktorý zahŕňa rôzne klinické parametre: počet stolíc (0-4 body), prítomnosť dilatácie hrubého čreva ˃ 4 cm na RTG snímke (0 alebo 4 body) a hypoalbuminémiu ˂ 30 g/l (0-1 bod). Hodnota indexu ≥ 4 predpovedá kolektómiu s 85% senzitivitou a 75% špecificitou.

Ďalšími markermi predpovedajúcimi nutnosť kolektómie môžu byť FW ˃ 75 mm/h alebo horúčka ˃ 38 °C pri prijatí, ktoré sú spojené s 5-9 násobným zvýšením potreby kolektómie (19). Dilatácia hrubého čreva ˃ 5,5 cm alebo slizničné ostrovčeky na natívnej RTG brucha pri príjme sú spojené s kolektómiou u 75% pacientov (20). Ileus (indikovaný plynom v ≥ 3 črevných kľučkách) je asociovaný s kolektómiou u 73% pacientov (21). Detekcia hlbokých ulcerácií pri iniciálnej sigmoidoskopii predpovedá zlyhanie steroidov u 85% pacientov (18).

V prípade priaznivej odpovede na intravenózne steroidy je možné na 4.-7. deň prejsť na orálne steroidy, s pridaním azatioprínu pri dávke steroidov ˂ 20 mg/deň (16). U pacientov so steroid-refraktérnym ochorením prichádza do úvahy záchranná medikamentózna liečba (infliximab alebo cyklosporín A) alebo kolektómia.

Výber záchrannej liečby (infliximab alebo cyklosporín A) závisí od jej dostupnosti a budúcej udržiavacej liečby po dosiahnutí remisie (Obrázok 2).

U tiopurín-naivných pacientov prichádza do úvahy záchranná liečba intravenóznym cyklosporínom A v dávke 2 mg/kg/deň, ktorá sa ukázala rovnako účinná ako vyššie dávky (83% odpoveď) (22). V prípade priaznivej odpovede na intravenózny cyklosporín A, hodnotenej na 7. deň, je možné prejsť na perorálny cyklosporín A v dávke 5 (2-10) mg/kg/deň, ktorá sa upravuje podľa plazmatickej hladiny cyklosporínu A (trough level 150-250 ng/ml) a je možné zahájiť udržiavaciu liečbu tiopurínmi. Konkomitantná liečba cyklosporínom a tiopurínmi má trvať 3 mesiace (1,23). Avšak, medzi kontraindikácie liečby cyklosporínom patrí renálna insuficiencia, hypocholesterolémia ˂ 3 mmol/l a hypomagneziémia ˂ 0,45 mmol/l. Tieto parametre je potrebné kontrolovať pred liečbou aj počas nej (1).

Infliximab je rovnakou účinnou alternatívou liečby ASUC (24,25) a u pacientov liečených tiopurínmi je jedinou voľbou záchrannej liečby. Efektivitu jednej dávky infliximabu ako záchrannej liečby (5 mg/kg) preukázala pilotná randomizovaná kontrolovaná štúdia zahŕňajúca 45 pacientov. Miera kolektómie bola signifikantne nižšia u pacientov užívajúcich infliximab v porovnaní s placebom (p = 0,017) (26). Avšak, retrospektívna štúdia preukázala, že pacienti s jednou infúziou infliximabu mali väčšiu mieru včasnej kolektómie ako pacienti s viacerými infúziami (27) a preto trojdávkový indukčný režim (0., 2. a 6. týždeň) je liečbou voľby pre prevenciu včasnej kolektómie u pacientov so steroid-refraktérnou ASUC (25). Ale nedávny výskum ukázal, že pacienti s ASUC majú zvýšený klírens infliximabu do lumenu čreva a preto potrebujú vyššie dávky (28,29). Akcelerované podávanie infliximabu v intervale tri infúzie za tri týždne bolo v retrospektívnej štúdii spojené so signifikantne menšou mierou kolektómie (6,7%) v porovnaní so štandardným dávkovaním (40%) (30).

Štúdie CYSIF (24) a CONSTRUCT (31) nezistili podstatné rozdiely medzi cyklosporínom a infliximabom týkajúce sa účinnosti, nežiadúcich účinkov, kvality života, miery kolektómie alebo výskytu závažných infekcií. Preto voľba medzi možnosťami záchrannej liečby by mala byť individualizovaná berúc do úvahy doterajšiu liečbu, komorbidity a hladiny cholesterolu a magnézia.

Vo všeobecnosti môže byť zvažovaný len jeden pokus o záchrannú liečbu cyklosporínom alebo infliximabom a vzhľadom na vysokú mieru imunosupresie a výskyt závažných najmä infekčných komplikácií sa v súčasnosti neodporúča sekvenčná (tzv. treťolíniová) liečba cyklosporínom a infliximabom v akomkoľvek poradí (6).

Pri zlyhaní medikamentóznej liečby ASUC do 7-10 dní od jej zahájenia by mala byť zvažovaná urgentná kolektómia a to bez ohľadu na rozvoj toxického megakolon (1). Pretože nárast pooperačnej morbidity po urgentnej kolektómii bol pozorovaný u pacientov hospitalizovaných pred operáciou viac ako 7-8 dní (13), konzervatívna liečba by sa nemala predlžovať pokiaľ nemá efekt do 7-10 dní.

Záverom možno povedať, že ASUC je stále naliehavý stav, ktorý si vyžaduje hospitalizáciu a multidisciplinárny prístup s účasťou gastroenterológa a chirurga. Hlavným prvkom liečby sú intravenózne kortikosteroidy. Odpoveď na túto liečbu by sa mala hodnotiť na 3. deň od zahájenia liečby použitím niektorého z indexov (Oxfordský, Švédsky, Škótsky). Neodpovedanie na liečbu je indikáciou pre záchrannú (druholíniovú) liečbu alebo pre kolektómiu. Výber záchrannej liečby (cyklosporín alebo infliximab) by mal byť individualizovaný. Ak do 7-10 dní od zahájenia medikamentóznej liečby nedôjde k zlepšeniu, indikovaná je urgentná kolektómia. Týmto manažmentom bola dramaticky zredukovaná mortalita z 30-60% v predsteroidovej ére na 1-2% v súčasnosti.

Literatúra

  1. Hlavatý T, Krajčovičová A., Zakuciová M, et al. Odporúčania Pracovnej skupiny pre IBD Slovenskej gastroenterologickej spoločnosti pre liečbu ulceróznej kolitídy. Gastroent Hepatol 2017; 71(3): 229-240.
  2. Turner D, Walsh CM, Steinhart AH, et al. Response to corticosteroids in severe ulcerative colitis: a systematic review of the literature and a meta-regression. Clinical Gastroenterol Hepatol 2007; 5(1): 103-110.
  3. Bernstein CN, Ng SC, Lakatos PL, et al. A review of mortality and surgery in ulcerative colitis: milestones of the seriousness of the disease. Inflamm Bowel Dis 2013; 19(9): 2001-2010. doi 10.1097/MIB.0b013e318281f3bb.
  4. Arnott ID, Leiper K, Down C, et al. Outcome of acute severe ulcerative colituis: data from the UK National IBD Audit. Gut 2009; 58: A33.
  5. Truelove SC, Witts LJ. Cortisone in ulcerative colitis; Final report on a Therapeutic Trial. Br Med J 1955; 2(4947):1041-8. doi: 10.1136/bmj.2.4947.1041.
  6. Dignass A, Lindsay JO, Sturm A, et al. Second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis Part 2: Current management. J Crohns Colitis 2012; 6:991-1030.
  7. Harbord M, Eliakim R, Bettenworth D, e al. Third European evidence-based consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis Part 2: Current management. J Crohns Colitis 2017; 7:769-784.
  8. Van Assche G, Vermeire S, Rutgeerts P. Management of acute severe ulcerative colitis. Gut 2011; 60:130–3.
  9. Truelove SC, Jewell DP. Intensive intravenous regimen for severe attacks of ulcerative colitis. Lancet 1974; 1:1067–70.
  10. Lee HS, Park SH, Kim SH, et al. Risk factors and clinical outcomes associated with cytomegalovirus colitis in patients with acute severe ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis 2016; 22:912–8.
  11. Carbonnel F, Lavergne A, Lémann M, et al. Colonoscopy of acute colitis. Dig Dis Sci 1994; 39:1550-1557.
  12. Lynch RW, Lowe D, Protheroe A, et al. Outcomes of rescue therapy in acute severe ulcerative colitis: data from the United Kingdom inflammatory bowel disease audit. Aliment Pharmacol Ther 2013; 38:935–45.
  13. Turner D, Walsh CM, Steinhart AH, et al. Response to corticosteroids in severe ulcerative colitis: a systematic review of the literature and a meta-regression. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5:103–10.
  14. Rosenberg W, Ireland A, Jewell DP. High-dose methylprednisolone in the treatment of active ulcerative colitis. J Clin Gastroenterol 1990; 12:40–1.
  15. Bossa F, Fiorella S, Caruso N, et al. Continuous infusion vs bolus administration of steroids in severe attacks of ulcerative colitis: a randomized, double-blind trial. Am J Gastroenterol 2007; 102:601–8.
  16. Travis SP, Farrant JM, Ricketts C et al. Predicting outcome in severe ulcerative colitis. Gut 1996; 38:905-10 .
  17. Lindgren SC, Flood LM, Kilander AF, et al. Early predictors of glucocorticosteroid treatment failure in severe and moderately severe attacks of ulcerative colitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 1998; 10:831–5.
  18. Ho GT, Mowat C, Goddard CJ et al. Predicting the outcome of severe ulcerative colitis: development of a novel risk score to aid early selection of patients for second-line medical therapy or surgery. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19(10): 1079-1087.
  19. Benazzato L, D’Incà R, Grigoletto F, et al. Prognosis of severe attacks in ulcerative colitis: effect of intensive medical treatment. Dig Liver Dis 2004; 36:461–6.
  20. Lennard-Jones JE, Ritchie JK, Hilder W, et al. Assessment of severity in colitis: a preliminary study. Gut 1975; 16:579–84.
  21. Chew CN, Nolan DJ, Jewell DP. Small bowel gas in severe ulcerative colitis. Gut 1991; 32:1535–7.
  22. Van Assche G, D'Haens G, Noman M, et al. Randomized, doble-blind comparison of 4 mg/kg versus 2 mg/kg intravenous cyclosporine in severe ulcerative colitis. Gastroenterology 2003; 125(4): 1025-1031.
  23. Kedia S, Ahuja V, Tandon R. Management of acute severe ulcerative colitis. World j Gastrointest Pathophysiol 2014; 5(4):579-588.
  24. Laharie D, Bourreille A, Branche J, et al. Ciclosporin versus infliximab in patients with severe ulceratice colitis refractory to intravenous steroids: a parallel, open-label ransomised trial. Lancet 2012; 380(9857):1909-1915.
  25. Monterubbianesi R, Aratari A, Armuzzi A, at al. Infliximab three-dose induction regimen in severe corticosteroid-refractory ulcerative colitis: early and late outcome and predictors of colectomy. J Crohns Colitis 2014; 8(8):852-858.
  26. Järnerot G, Hertervig E, Friis-Liby I, et al. Infliximab as rescue therapy in severe to moderately severe ulcerative colitis: a randomized, placebo-controlled study. Gastroenterology 2005; 128:1805–11.
  27. Brandse JF, van den Brink GR, Wildenberg ME, et al. Loss of infliximab into feces is associated with lack of response to therapy in patients with severe ulcerative colitis. Gastroenterology 2015; 149:350–5.e2.
  28. Kohn A, Daperno M, Armuzzi A, et al. Infliximab in severe ulcerative colitis: short-term results of different infusion regimens and long-term follow-up. Aliment Pharmacol Ther 2007; 26:747–56.
  29. Ungar B, Mazor Y, Weisshof R, et al. Induction infliximab levels among patients with acute severe ulcerative colitis compared with patients with moderately severe ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2016; 43:1293–9.
  30. Gibson DJ, Heetun ZS, Redmond CE et al. An accelerated infliximab induction regimen reduces the need for early colectomy in patients with acute severe ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2015;13:330–5.e1.
  31. Williams JG, Alam MF, Alrubaiy L et al. Infliximab vs ciclosporin for steroid-resistant acute severe ulcerative colitis [CONSTRUCT]: a mixed methods, open-label, pragmatic randomised trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2016; 1:15–24.
  32. Øresland T, Bemelman WA, Sampietro GM, et al. European evidence based consensus on surgery for ulcerative colitis. J. Crohns Colitis 2015; 9(1): 4-25.
  33. Randall J, Singh B, Warren BF, et al. Delayed surgery for acute severe colitis is associated with increased risk of postoperative complications. Br J Surg 2010; 97(3): 404-409.
  34. Coakley BA, Telem D, Nguyen S, et al. Prolonged preoperative hospitalization correlates with worse outcomes after colectomy for acute fulminant ulcerative colitis. Surgery 2013; 153 (2): 242-248.

Článok bol objednaný spoločnosťou Merck Sharp & Dohme, s.r.o.



Späť



SK-NON-00239
Dátum vypracovania: október 2020