Anna Krajčovičová

IBD centrum, Gastroenterologické a hepatologické oddelenie, V. interná klinika Lekárskej fakulty Univerzity Komenského a Univerzitnej nemocnice Bratislava Článok objednaný spoločnosťou Merck Sharp & Dohme, s.r.o.

1. ÚVOD

Nešpecifické zápalové ochorenia čreva (Inflammatory bowel diseases, IBD) sú chronické imunopatologické ochorenia s dvoma hlavnými formami, Crohnovou chorobou (CD) a ulceróznou kolitídou (UC). Relapsujúci priebeh ochorenia a časté extraintestinálne manifestácie IBD majú významný vplyv na fyzickú alebo aj mentálnu kvalitu života týchto pacientov [1, 2].

Osteoporóza je systémové ochorenie skeletu charakterizované úbytkom kostnej hmoty a poruchou mikroarchitektúry kostného tkaniva, čoho následkom je zvýšená fragilita kostí a náchylnosť k zlomeninám [3]. Na základe odporúční Svetovej zdravotníckej organizácie (World Health Organization, WHO), je osteoporóza definovaná ako T-skóre menej ako -2.5 a osteopénia ako T- skóre medzi -1 a -2.5 [ 4].

Prevalencia osteoporózy u IBD pacientov dosahuje 12–42% a osteopénia až do 70% [5-8]. V bežnej populácii vedie demineralizácia kostí k zvýšeniu rizika zlomeniny až o 40% (9, 10). Okrem všeobecných rizikových faktorov zníženej kostnej density (BMD), ako je vek a fajčenie, boli identifikované viaceré rizikové faktory špecifické factory u IBD pacientov, vrátane liečby kortikosteroidmi, chirurgického zákroku, podvýživy, malabsorpcie a špecifického chronického zápalu [ 9, 10].

Európska aj americká organizácia pre Crohnovu chorobu a ulceróznu kolitídu (ECCO, AGA) odporúčajú substitúciu vitamínom D v dávke 400–800 IU/deň a vápnikom v dávke 0.5–1 g/deň u IBD pacientov s dokázanou zníženou kostnou denzitou, liečbu bisfosfonátmi u pacientov s anamnézou zlomeniny a substitúciu testosterónu u pacientov s hypogonadizmom [11, 12].

Doposiaľ bolo publikovaných len niekoľko prospektívnych štúdii, ktoré hodnotili vplyv substitúcie vitamínom D v kombinácii s vápnikom a IBD špecifickou terapiou na BMD u IBD pacientov. Cieľom našej prospektívnej štúdie bolo analyzovať dlhodobý vplyv klinických charakteristík, medikácie a substitúcie vitamínom D a vápnikom na vývoj kostnej density u IBD pacientov.

2. METÓDY

2.1. ZÁKLADNÁ CHARAKTERISTIKA SÚBORU

Súbor pozostával z 54 konzekutívnych IBD pacientov, sledovaných v IBD centre V. internej kliniky Lekárskej fakulty Univerzity Komenského a Univerzitnej nemocnice v Bratislave Ružinov medzi februárom 2007 a januárom 2012. U každého pacienta boli zaznamenané základné demografické a klinické charakteristiky. Pacienti boli liečení na základe platných odporúčaní špecifickou IBD medikáciou. U pacientov so zníženou kostnou denzitou na základe vstupného denzitometrického vyšetrenia bola do liečby pridaná substitúcia vitamínom D a vápnikom v odporúčaných dávkach [ 11, 12]. Liečba, ktorú pacienti užívali po dobu minimálne 75% sledovaného času, bola považovaná za udržiavaciu.

2.2. DENZITOMETRICKÉ VYŠETRENIE

Kostnú hustotu (bone marrow density – BMD) sme merali pomocou duálnej radiologickej absorbciometrie (DXA, Hologic Discovery). Pri každom vyšetrení sa merala kostná hustota v oblasti lumbálnej chrbtice (L1-L4) a proximálneho femuru (total hip). Výsledky kostnej hustoty sa určovali v hodnote g/cm2. Vypočítali sme T-skóre a Z-skóre pomocou štandardného algoritmu denzitometrického prístroja.

2.3. KONTROLNÉ VYŠETRENIA

Pacientov sme sledovali dlhodobo viac ako jeden rok. Pri kontrolných vyšetreniach sme opätovne stanovili kostnú hustotu v lumbálnej oblasti a proximálneho femuru a vypočítali T-skóre pre každého pacienta v oboch oblastiach. Opätovne sme stanovili diagnózu osteoporózy a osteopénie ako pri vstupnom vyšetrení. U každého pacienta sme vypočítali zmenu BMD v lumbálnej oblasti L1-L4 (∆BMDL) a porovnali sme ju so stanoveným minimálnym parametrom LSC pre náš denzitometer. LSC pre oblasť proximálneho femuru je stanovená na >0,04 g/cm2 a pre lumbbálnu oblasť (L1-L4) na >0,03 g/cm2. Pokiaľ zmena kostnej hustoty za sledované obdobie presiahla LSC, považovali sme zmenu za signifikantnú. Negatívna zmena bola označená za signifikantne zhoršenie a pozitívna zmena za signifikantne zlepšenie. Analyzovali sme vplyv sprievodnej medikácie na zmenu BMDL a to ako na individuálne signifikantné zlepšenie alebo zhoršenie tak aj na priemernú zmenu BMDL za rok.

2.4. ŠTATISTICKÉ ZHODNOTENIE

Štatistické analýzy sme realizovali v štatistickom programe SPSS 19.0 (IBM SPSS, USA). Zmenu kostnej hustoty medzi vstupným a kontrolným vyšetrením sme analyzovali pomocou studentovho T- testu alebo ANOVA metodikou podľa počtu kategórií sledovanej premennej. Asociáciu signifikantnej zmeny podľa LSC a klinických kategorických dát sme analyzovali pomocou Chi2 testu. Signifikantné zlepšenie BMDL sme testovali pomocou binárnej multivariátnej logistickej regresie. Hladina štatistickej významnosti bola arbitrárne stanovená na <0,05.

3. VÝSLEDKY

3.1 Charakteristika súboru

Súbor pacientov tvorilo 54 pacientov s IBD, (20 UC a 34CD), ktorí boli sledovaní v IBD centre V. internej kliniky LFUK a UNB Ružinov. Priemerná doba sledovania bola 2,9±1,1 roka. Demografické a klinické charakteristiky súboru sú uvedené v tabuľke č. 1.

Tabuľka 1. Demografické a klinické charakteristiky súboru

3.2. Denzitometrické vyšetrenia

Pri vstupnom denzitometrickom vyšetrení sme zaznamenali zníženú kostnú denzitu na úrovni ostopénie u 56% (30/54) a osteoporózy u 9% (5/54) IBD pacientov. V podskupine pacientov s UC malo pri kontrolnom denzitometrickom vyšetrení osteopéniu 11/20 (55%) a osteoporózu 2/20 (10%) pacientov. V podskupine pacientov s CD malo 18/34 (53%) pacientov zníženú kostnú hustotu a 3/34 (9%) pacientov osteoporózu. Rozdiel medzi prevalenciou osteoporózy ani osteopénie medzi podskupinou s UC a CD nebol štatisticky signifikantný (p=0,37).

Priemerná kostná hustota na začiatku sledovania v celom súbore predstavovala 0,964±0,113 g/cm2 v lumbálnej oblasti a 0,879±0,131 g/cm2 v oblasti femuru. Kontrolné denzitometrie po minimálne roku sledovania ukázali zlepšenie priemernej kostnej hustoty v celom súbore v L oblasti na 0,985±0,133 g/cm2 a nezmenenú kostnú hustotu v oblasti femuru 0,879±0,133 g/cm2.

Priemerné zlepšenie BMD v L oblasti v celom súbore predstavovalo 0,028 g/cm2 (priemerne +2,9%), pri prepočte na rok sledovania bolo priemerné zlepšenie 0,010 g/cm2 (priemerne +1,0%). V podsúbore pacientov s CD aj UC boli priemerné zmeny podobné a predstavovalo priemerné zlepšenie BMD v L oblasti 0,028 g/cm2 (priemerne +2,9%) pri CD a 0,027 g/cm2 (priemerne +2,9%) pri L , pri prepočte na rok sledovania bolo priemerné zlepšenie 0,010 g/cm2/rok pri CD a 0,009 g/cm2/rok pri UC (zhodne priemerne +1% BMD).

3.3. Analýza vplyvu imunosupresívnej liečby IBD na zmenu kostnej hustoty

Podľa zmeny BMDL LSC sme pozorovali signifikantne priaznivý vplyv kombinovanej imunosupresívnej liečby na signifikantnú zmenu BMDL. U pacientov na kombinovanej liečbe sa počas sledovania u 15/17 (88%) zlepšila BMDL viac ako signifikantná zmena LSC, u 2/17 (11,8%) nebol signifikantná zmena a u nikoho sa nezhoršila, naproti tomu u pacientov bez imunosupresívnej liečby sa BMDL signifikantne zlepšila u 3/11 (27,3%), nezmenila u 5/11 (45,5%) a zhoršila u 3/11 (27,3%), u pacientov na AZA sa zlepšila u 1/5 (20%), nezmenila u 3/5 (60%) a zhoršila u 1/5 (20%) a u pacientov na monoterapii antiTNFα sa zlepšila u 7/19 (36,8%), nezmenila u 7/19 (36,8%) a zhoršila u 5/19 (26,3%); p<0,01.

Takisto sme pozorovali signifikantný vplyv imunosupresívnej liečby na priemernú zmenu BMD L. Pacienti liečení kombinovanou imunosupresívnou liečbou (antiTNFα a AZA) mali signifikantne zlepšenie kostnej hustoty v oblasti L chrbtice (∆BMDL). Priemerné zmeny BMDL podľa typu imunosupresívnej liečby sú v grafe č.6.

U pacientov bez imunosupresívnej liečby predstavovala priemerná ∆BMDL za rok - 0,001±0,010 g/cm2, u u pacientov na AZA -0,001±0,013g/cm2 , u pacientov na antiTNFα 0,003±0,006 g/cm2 a u pacientov na kombinovanej liečbe AZA/antiTNFα 0,027±0,004 g/cm2; p<0.05 pre COMBO versus každá iná podskupina.

Graf 1 Priemerné zmeny BMD v lumbálnej oblasti za rok podľa typu imunosupresívnej liečby

4. DISKUSIA

V nami realizovanej prospektívnej štúdií sme zaznamenali negatívny vplyv kortikoterapie, zatiaľ čo kombinovaná imunomodulačná terapia anti-TNFα a azatioprín mali signifikantne pozitívny vplyv na kostnú denzitu.

U IBD pacientov je pozorovaná pomerne vysoká prevalencia zníženej kostnej denzity [13] a osteoporózy s následne vyšším rizikom vzniku patologickej zlomeniny [ 12]. V realizovanej štúdii sme pozorovali osteoporózu u 5/54 (9%) pacientov a osteopéniu u 30/54 (56%) pacientov na začiatku štúdie, čo je porovnateľné s inými štúdiami. Mnohé štúdie poukazujú na vyšší výskyt v podskupine s Crohnovou chorobou [ 6, 14], v nami realizovanej štúdií sme však nezaznamenali štatisticky signifikantný rozdiel prevalencie osteoporózy (12% vs 5%) a osteopénie (56% vs 55%) v subpopulácií pacientov s Crohnovou chorobou a ulceróznou kolitídou (p=0,37).

Pozorovali sme signifikante pozitívny efekt kombinovanej imunomodulačnej terapie - anti- TNFα a azatioprínu na vývoj kostnej denzity. V porovnaní s ostatnými terapeutickými modalitami bola kombinovaná imunomodulačná terapia lepším prediktorom zlešpenia kostnej denzity. Imunitná odpoveď u nešpecifických zápalových ochorení čriev je mediovaná T-lymfocytmi, makrofágmi a ďalšími zápalovými bunkami, ktoré produkujú prozápalové cytokíny ( IL-2, TNFα, IL-1, IL-6, IL-8 a iné zápalové peptidy). Rodina cytokínov TNF je súčasťou kostného metabolizmu, známeho ako RANK-RANKL-OPG dráha [15]. TNFα, IL-1,6 podporujú nepriamo osteoklastogenézu, tým že zvyšujú expresiu RANKL na povrchu osteoblastoch a stimulujú T-lymfocyty, na druhej strane súčasne zvyšujú expresiu OPG na osteoblastoch.

V zhode s našimi pozorovaniami zaznamenal vo svojej štúdií Abreu a spol.l, že anti-TNFα terapia u IBD pacientov zvyšuje kostnú frakciu alkalickej fosfatázy, ako markera kostnej novotvorby, ale neovplyvní N-telo peptid kolagénu typu I, ako indikátora kostnej rezorbcie [16]. Štúdia porovnávajúca monoterapiu zníženej kostnej denzity bisfosfonátmi a kombinovanú terapiu infliximab (antiTNFα)/bifosfonáty mala predvídateľné výsledky. Pri duálnej terapii došlo k signifikantne pozitívnejšiemu ovplyvneniu kostnej denzity (∆BMD +6,7%) v porovnaní s monoterapiou bifosfonátmi (∆BMD +4,46%) [ 17].

Limitaciámi štúdie boli pomerne malý súbor sledovaných pacientov, značne vysoké percentuálne zastúpenie pacientov na biologickej liečbe (anti-TNFα) a zmena distribúcie rizikových faktorov počas sledovaného obdobia, čo mohlo ovplyvniť sledované asociácie.

POUŽITÁ LITERATÚRA

1. Larsen, S., K. Bendtzen, and O.H. Nielsen, Extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease: epidemiology, diagnosis, and management. Ann Med, 2010. 42(2): p. 97-114.
2. Rodriguez-Reyna, T.S., C. Martinez-Reyes, and J.K. Yamamoto-Furusho, Rheumatic manifestations of inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol, 2009. 15(44): p. 5517-24.
3. Kanis, J.A., et al., European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporos Int, 2013. 24(1): p. 23-57.
4. Kanis, J.A., Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis: synopsis of a WHO report. WHO Study Group. Osteoporos Int, 1994. 4(6): p. 368-81.
5. Schoon, E.J., et al., Osteopenia and osteoporosis in Crohn's disease: prevalence in a Dutch population-based cohort. Scand J Gastroenterol Suppl, 2000(232): p. 43-7.
6. Geraci, A., et al., Bone loss in inflammatory Bowel disease: our multicentric study. Endocrinology Studies, 2011. 1(1): p. e3.
7. Boubaker, J., et al., [Osteoporosis and inflammatory bowel disease: prevalence and risk factors in Tunisian patients]. Gastroenterol Clin Biol, 2003. 27(10): p. 901-7.
8. Miznerova, E., et al., The prevalence and risk factors for osteoporosis in patients with inflammatory bowel disease. Bratislavske lekarske listy, 2012. 114(8): p. 439-445.
9. Katz, S. and S. Weinerman, Osteoporosis and gastrointestinal disease. Gastroenterol Hepatol (N Y), 2010. 6(8): p. 506-17.
10. Ghishan, F.K. and P.R. Kiela, Advances in the understanding of mineral and bone metabolism in inflammatory bowel diseases. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2011. 300(2): p. G191-201.
11. Caprilli, R., et al., European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: special situations. Gut, 2006. 55(suppl 1): p. i36-i58.
12. Bernstein, C.N., W.D. Leslie, and M.S. Leboff, AGA technical review on osteoporosis in gastrointestinal diseases. Gastroenterology, 2003. 124(3): p. 795-841.
13. Targownik, L.E., et al., Longitudinal change in bone mineral density in a population- based cohort of patients with inflammatory bowel disease. Calcified tissue international, 2012. 91(5): p. 356-363.
14. Shirazi, K.M., et al., Bone density and bone metabolism in patients with inflammatory bowel disease. Saudi J Gastroenterol, 2012. 18(4): p. 241-7.
15. Boyce, B.F. and L. Xing, The RANKL/RANK/OPG pathway. Curr Osteoporos Rep, 2007. 5(3): p. 98-104.
16. Abreu, M.T., et al., Treatment with infliximab is associated with increased markers of bone formation in patients with Crohn's disease. Journal of clinical gastroenterology, 2006. 40(1): p. 55-63.
17. Pazianas, M., et al., The Effect of Anti‐TNF‐α Therapy on Spinal Bone Mineral Density in Patients with Crohn's Disease. Annals of the New York Academy of Sciences, 2006. 1068(1): p. 543-556.

Tabuľka 1. Demografické a klinické charakteristiky súboru

Obrázok 1. Priemerné zmeny BMD v lumbálnej oblasti za rok podľa typu imunosupresívnej liečby