Gastroenterológia 29.05.2019

Azatioprín v liečbe Crohnovej choroby, klasický a nový prístup


MUDr. Jozef Tóth
Gastroenterologické a hepatologické oddelenie
V. interná klinika LFUK a UNB
Bratislava, pracovisko Ružinov

Článok objednaný spoločnosťou Merck Sharp & Dohme, s.r.o.

Súhrn: Crohnovu chorobu (CCH) spolu s ulceróznou kolitídou zaraďujeme medzi chronické nešpecifické zápalové choroby čreva. Príčina ochorenia nie je známa. Ochorenie môže spôsobiť zápal ktorejkoľvek časti tráviacej trubice, ale najčastejšie sa vyskytuje v tenkom čreve. Okrem postihnutia tráviacej trubice sú pri CCH veľmi časté mimočrevné príznaky a komplikácie. Terapia je

komplexná, zahŕňa farmakoterapiu, diétne a režimové opatrenia, pri zlyhaní farmakoterapie alebo pri komplikáciách tiež chirurgickú liečbu. Azatioprín (AZA) sa dlho používa v liečbe Crohnovej choroby. Patrí do armamentária liečby pri „step up“ ako aj pri „ top down“ stratégii. Pre optimalizáciu liečby azatioprínom je vhodné vyšetriť genotyp a fenotyp tiopurín S-metyltransferázy (TPMT). Ak je to možné, odporúča sa sledovať aj hladiny 6-tioguanín nukleotidov (6-TGN) a 6-metylmerkaptopurínu (6-MMP). Kombinácia azatioprínu s inhibítorom xantin oxidázy allopurinolom môže prelomiť prípadnú rezistenciu na AZA, čím dochádza u cca 15 % pacientov k obnoveniu účinnosti tejto terapie.

Úvod:

Crohnova choroba bola pomenovaná podľa Burrilla B. Crohna, ktorý bol jeden z troch autorov článku o 14 pacientoch s granulomatóznym zápalom terminálneho ilea (1). CCH je chronické transmurálne zápalové ochorenie, ktoré môže postihnúť ktorúkoľvek časť tráviacej trubice od pier až po anus. Zápal býva segmentálny alebo plurisegmentálny a v typickom prípade je granulomatózny. Najčastejšou lokalizáciou je postihnutie tenkého čreva v oblasti terminálneho ilea (30-40%) (obr. 1) alebo tenkého aj hrubého čreva (40-55%). Izolované postihnutie hrubého čreva sa vyskytuje u cca 15-35% pacientov (2).

Obrázok 1. Postihnutie terminálneho ilea pri Crohnovej chorobe

Etiopatogenéza: Predpokladá sa, že u geneticky predisponovaných jedincov dochádza pod vplyvom spúšťača (infekcia, lieky, porucha imunity, psychosociálne faktory event. iné) ku naštartovaniu kaskády procesov, ktoré vedú ku vzniku ochorenia. Experimentálne práce podporujú hypotézu, že sa jedná o tzv. pomocnými lymfocytmi 1 typu (Th1) sprostredkované ochorenie. Osobitnú úlohu hrajú v patogenéze pomocné lymfocyty 17 typu (Th17 CD4+), ktoré majú význam v regulácii zápalových procesov a v procesoch autoimunity. Th17 CD4+ produkujú hlavne interleukín (IL)-17, IL-6 a faktor stimulujúci tvorbu kolónií granulocytov (G-CSF). Vplyvom IL-12 a IL-18 vznikajú z natívnych pomocných lymfocytov Th1 lymfocyty a tie produkujú IL-2, tumor nekrotizujúci faktor alfa (TNF-a) a interferón gama (IFN-y). TNF- a je produkovaný aj makrofágmi. Uvedené cytokíny ako aj mnohé ďalšie sa podieľajú na rozvoji zápalových zmien (3).

Klinický obraz: Klinické prejavy Crohnovej choroby sú rozmanité. Najčastejšie príznaky sú kŕčovité bolesti brucha, hnačka a strata hmotnosti. Medzi systémové príznaky patria únavnosť, anorexia alebo horúčka (tab. 1).

Tabuľka 1. Klinické príznaky Crohnovej choroby

Typická anamnéza pred diagnózou:

Chronická hnačka

Bolesti brucha

Anorexia

Strata hmotnosti

Nevysvetliteľná horúčka

Afty pier a úst

Artralgie

Bolesti v epigastriu, nausea, zvracanie

Príznaky ochorenia:

Bledosť

Kachexia

Brušný nádor alebo masa

Znaky obštrukcie čreva

Perianálna fissúra, fistula alebo absces

Extraintestinálne príznaky - kožné, očné, kĺbne, hepatobiliárne, metabolické, cievne, renálne

Hyperkoagulačný stav

Metabolické zmeny v dôsledku malabsorpcie



Diagnóza ochorenia: Ochorenie sa diagnostikuje na základe anamnézy, fyzikálneho vyšetrenia a kombinácie biochemických, endoskopických, ultrasonografických, histologických vyšetreni ako aj röntgenologických vyšetrení ako sú počítačová tomografia (CT), magnetická rezonancia (MR), CT a MR enterografia alebo enteroklýza. Pri podozrení na Crohnovu chorobu je nevyhnutné kolonoskopické vyšetrenie spolu s histologickým vyšetrením terminálneho ilea a hrubého čreva. Prínosom je aj zavedenie tzv. kapsulovej endoskopie. Táto metodika je lepšia a citlivejšia ako enteroklýza v diagnostike a v určení rozsahu Crohnovej choroby (4). Aktivitu ochorenia vyjadrujeme pomocou rôznych indexov. Zlatým štandardom je tzv. Index aktivity Crohnovej choroby podľa Besta (CDAI) (5, 6). Z indexu vyplýva aj to na čo sa zamerať pri odbere anamnézy a pri laboratórnych vyšetreniach (tab. 2). Štandardná hmotnosť sa určuje z tabuliek podľa veku, pohlavia a výšky pacienta. CDAI môže mať hodnoty od 0 do 600. Hodnota nad 150 poukazuje na aktívne ochorenie, pod 150 je pacient v remisii. Hodnota medzi 150 až 220 je pri miernej aktivite, medzi 220 a 450 pri stredne ťažkej aktivite a pri hodnote nad 450 ide o vysokú aktivitu s ťažkým a niekedy až fulminantným priebehom. Z laboratórnych hodnôt sú vhodným ukazovateľom aktivity C-reaktívny proteín (CRP), hodnota trombocytov, sérového železa, stanovenie kalprotektínu alebo laktoferínu v stolici.

Tabuľka 2. Index aktivity Crohnovej choroby (CDAI) (5, 6)

Meno a priezvisko pacienta: ........................................................................…..

Dátum: ................................................................................................................

Ukazovateľ

počet x

faktor

súčet

Počet neformovaných stolíc v priebehu posledného týždňa

_____X

2

_____

Intenzita bolesti brucha, súčet za posledný týždeň (0= žiadna, 1= ľahká, 2= výrazná, 3= silná)

_____X

5

_____

Celkový pocit, súčet za posledný týždeň (0= dobrý, 1= takmer dobrý, 2= zlý, 3=veľmi zlý, 4=hrozný)

_____X

7

_____

Príznaky spojené s Crohnovou chorobou, výskyt príznaku má hodnotu 1 – súčet za posledný týždeň _____ očné prejavy ______fisúra,fistula, absces _____ kožné prejavy ______ artralgie _____ prejavy v ústnej dutine______ horúčka > 37,8 ºC

_____X

20

_____

Potreba podávania liekov proti hnačke (0= žiadny, 1= podaný liek)

_____X

30

_____

Prítomnosť rezistencie v dutine brušnej (0= nie, 2= asi áno, 5= určite áno

_____X

10

_____

Hematokrit (Htk) Ženy: 42 – Htk = počet Muži: 47 – Htk = počet

_____X

6

_____

Telesná hmotnosť

_____X

1

_____



[1 - (aktuálna hmotnosť/štandardná hmotnosť)] x 100 = počet

Index aktivity Crohnovej choroby - CDAI celkový súčet: ______



Terapia: Liečba Crohnovej choroby musí byť komplexná. Pri terapii sa musí zhodnotiť lokalizácia (ileum, ileum a kolon, kolon, iná), charakter (zápalový, stenotizujúci, fistulujúci) a aktivita ochorenia (6). Pri CCH má význam aj tzv. nutričná terapia (1, 7). Základom liečby sú amínosalicyláty, kortikosteroidy (prednizón, metylprednizolón, budezonid) imunosupresíva (azatioprín, merkaptopurín, 6-tioguanín, metotrexát, cyklosporín, tacrolimus, mykofenolát mofetil). Medzi tiopuríny zaraďujeme azatioprín, merkaptopurín, 6-tioguanín. U niektorých pacientov sú efektívne antibiotiká a metronidazol (8). Infliximab, adalimumab, certolizumab (anti-TNFα liečba), ustekinumab alebo vedolizumab sa používa pri zlyhaní hore menovaných liekov pri tzv. „step up“ stratégii alebo nimi terapiu začíname pri „ top down“ stratégii. Vo väčšine prípadov používame „step up“ stratégiu. Liečbu zahajujeme menej účinnými liekmi a keď je táto neúčinná pridávame ďalšie účinnejšie lieky. Pri „ top down“ stratégii zahajujeme liečbu najúčinnejšími liekmi. Cieľom liečby pri CCH je indukcia remisie a jej udržanie bez kortisteroidov, trvalé uzavretie a vyhojenie fistúl, kompletné slizničné zhojenie a udržanie tohto zhojenia vo všetkých segmentoch, minimálny počet komplikácií, čo najmenšia potreba hospitalizácii, chirurgických zákrokov a nulová mortalita. Dôležité je si uvedomiť, že prítomnosť symptómov neznamená vždy aktívny zápal (vplyv stenózy, prítomnosť abscesu, cholerická hnačka, zmeny motility). Neprítomnosť symptómov neznamená, že v čreve nie sú prítomné slizničné lézie. Pri mierne aktívnej, ileokolickej forme CCH sa preferuje liečba budezonidom v dávke 9 mg/deň. Účinok mesalazínu je limitovaný. Na udržanie liekmi navodenej remisie zostáva efekt mesalazínu kontroverzný a preto nie je v odporúčaniach liečby na udržanie remisie (9). Antibiotická liečba sa neodporúča. Stredne aktívna ileokolická forma CCH sa lieči buď budezonidom 9 mg/deň alebo systémovými kortikosteroidmi. Antibiotiká sa pridávajú pri podozrení na septické komplikácie. Azatioprín alebo 6-merkaptopurín alebo metotrexát v kombinácii s kortikosteroidmi je tiež vhodná liečba. Anti-TNFα liečba sa zvažuje ako alternatívna terapia, ak pacienti v minulosti nereagovali na steroidy, boli na nich závislí alebo takúto liečbu netolerovali. Prvý atak ťažkej aktívnej ileokolickej formy CCH sa od začiatku lieči systémovými kortisteroidmi. Pri relapse je vhodnou liečbou použitie anti-TNFα v kombinácii s azatioprínom alebo bez neho. U niektorých pacientov s ojedinelými relapsami je alternatívou liečba systémovým kortikosteroidmi s azatioprínom už od začiatku. Mierne aktívna kolonická formu CCH sa môže liečiť sulfasalazínom alebo mesalazínom, pri stredne ťažkej a ťažkej kolonickej forme CCH sa používajú systémové kortikosteroidy. Pri relapse je vhodnou liečbou použitie anti-TNF v kombinácii s azatioprínom alebo bez neho. U niektorých pacientov s ojedinelými relapsami je alternatívnou liečbou už od začiatku použitie kortikosteroidov s azatioprínom. Pri extenzívnom postihnutí tenkého čreva (viac ako 100 cm) sa liečba ihneď začína kortikosteroidmi s tiopurínmi alebo metotrexátom. Pri relapse je vhodnou liečbou použitie anti-TNFα v kombinácii s azatioprínom alebo bez neho. Pri zlej prognóze CCH hodnotenej napr. tzv. „St. Antoine modelom“ (viac ako 2x použitie steroidov v minulosti, iniciálna potreba kortikosteroidov, nutnosť hospitalizácie, operácia pre CCH do 5 rokov od diagnózy, pacient mladší ako 40 rokov, potreba liečby tiopurínmi, perianálne postihnutie) je navhodnejšie ihneď zahájiť liečbu tiopurínmi, methotrexátom a/alebo anti-TNFα liečbou (9, 10). Ďalšie predpovedné faktory nepriaznivého priebehu ochorenia sú uvedené v tab. 3 (10, 11, 12, 13, 14). Pri ochorení pažeráka alebo gastroduodena v rámci CCH sa pridávajú do liečby inhibítory protónovej pumpy v kombinácii so kortikosteroidmi a tiopurínmi, pri ťažkom alebo refraktérnom priebehu je indikovaná liečba anti-TNFα (9).

Tabuľka 3. Prognostické faktory nepriaznivého priebehu ochorenia pri Crohnovej chorobe

Prognostický faktor

Výsledok

Extenzívne postihnutie (viac ako 100 cm), gastroduodenálne alebo jejunálne postihnutie

Vplyv na mortalitu (11)

Fajčenie, kolitída, nie fibrostenotický typ, mladý vek

Kortikodependencia (12)

Ťažký priebeh, postihnutie ilea, používanie kortikosteroidov

Stenóza alebo obštrukcia(13)

Potreba kortikosteroidov, vek menej ako 40 rokov, perianálne postihnutie

Nepriaznivý priebeh ochorenia (viac ako 2x použitie kortikosteroidov v minulosti, potreba imunosupresie, operácia pre CCH do 5 rokov od diagnózy, nutnosť hospitalizácie (10)

Vek menej ako 40 rokov, stenózy, fistuly, perianálne postihnutie, horúčka, strata hmotnosti viac ako 5 kg, trombocytóza

Ťažké ochorenie (viac ako 2 resekcie alebo viac ako 70 cm, stómia, komplexné perianálne postihnutie 5 rokov)(14)



Tiopuríny (azatioprín, merkaptopurín, 6-tioguanín) patria ku štandardnej liečbe CCH. Ako liečivá boli vyvinuté a uvedené do kliniky Getrúdou Elionovou a Georgem Hitchingsom v 50. rokoch minulého storočia. Používanie v terapii nešpecifických črevných zápalov začalo v 70. rokoch minulého storočia. U nás sa z tiopurínov používa pri liečbe CCH takmer výhradne azatioprín. Keď sa vynásobí dávka merkaptopurínu faktorom 2,07 dostaneme ekvipotentnú dávku AZA. Pri tiopurínoch je výhodou, že oproti anti-TNFα liečbe (tvorba protilátok interferuje s liečbou) nedochádza k vymiznutiu účinnosti liečiva v dôsledku faktorov spojených so samotným liekom. V placebom kontrolovaných štúdiách s azatioprínom došlo k indukcii remisie u najmenej 50% pacientov a k udržaniu remisie u cca 75% pacientov (15). V dôsledku nežiadúcich účinkov lieku muselo vynechať tiopuríny v rámci indukčnej liečby CCH 0% až 15,4% pacientov (15). Azatioprín je „pro-drug“, ktorý sa neenzymaticky za účasti glutatiónu mení na 6-merkaptopurín. Metabolizmus tiopurínov je zobrazený na obrázku 2.

Metabolizmus tiopurínov (AZA: azatioprín, 6-MP: 6-merkaptopurin, 6-MMP: 6- metylmerkaptopurin, 6- MMPR: 6-metylmerkaptopurin ribonukleotid, 6-TA: 6- tiomočová kyselina, 6-TGN: 6-tioguanin nukleotidy, 6-TGMP, 6- TGDP, 6- TGTP:6-tioguanin mono-, di-, a trifosfáty, 6-TIMP, 6-TIDP, 6-TITP: 6-tioinozin mono, di- a trifosfáty, 6-MeTIMP: 6-metyl tioinozine monofosfát, 6- MeTITP: 6- metyltioinozín trifosfát, 6-TXMP: 6-tio-xantín monofosfát, TPMT: tiopurin metyltransferáza, XO:xantín oxidáza, HPRT: hypoxantin fosforibozyltransferáza, IMPDH: inozín monofosfát dehydrogenáza, GMPS: guanozín monofosfát syntetáza, ITPase: inozín trifosfatáza).

Obrázok 2. Metabolizmus purínov

Metabolizmus 6-MP ďalej prebieha vplyvom 3 enzýmov, ktoré medzi sebou súťažia: tiopurín S-metyltransferázy (TPMT), xantín oxidázy (XO), hypoxantín fosforibozyltransferázy (HPRT). Výsledkom je tvorba 6-tioguanín nukleotidov (6-TGN), 6-metylmerkaptopurínu (6- MMP) a kyseliny tiomočovej (6-TA). 6-TGN vzniká vplyvom HPRT. Vznikajúce purínové antimetabolity inhibujú syntézu ribonukleotidov a tak pôsobia cytotoxicky a imunosupresívne. 6-MMP a 6-TA sú inaktívne metabolity. Polčas eliminácie (t 1/2 beta) AZA a 6-MP je 1 až 2 hodiny, ale 6-TGN 3 až 13 dní. Podľa nášho súčasne platného metodického listu sa odporúča dávkovanie: AZA 1,5 – 2,5 mg/kg/deň, 6-MP 1,0 – 1,5 mg/kg/deň. Počas prvých dvoch mesiacov liečby je nutná kontrola krvného obrazu a hepatálnych ukazovateľov raz týždenne, neskôr každé tri mesiace. Indikáciou na prerušenie liečby je leukopénia pod 3,5 x 10 x 9/l, trombocytopénia pod 120 x 10 x 9/l, ako aj zvýšenie aktivity sérových transamináz alebo cholestatických enzýmov nad dvojnásobok normy. Ukončenie liečby je spojené s rizikom relapsu choroby (6). Pri takomto klasickom postupe sa sleduje pravidelne klinický stav pacienta, vykonávajú sa kontroly KO a hepatálnych testov. Novým prístupom je sledovanie genotypu TPMT, aktivity enzýmu TPMT, XO event. aj iných enzýmov ako aj hladiny 6-TGN a 6-MMP.

Tiopurín S-metyltransferáza je cytozolový enzým, ktorý katalyzuje S-metyláciu (inaktiváciu) aromatických a heterocyklických sulfhydrilových zložiek tiopurínov (16). TPMT je teda najdôležitejší enzým pri premene tiopurínov na neaktívne a netoxické metabolity. Aktivita enzýmu je rozličná v rôznych tkanivách a jeho aktivita v erytrocytoch odráža enzymatickú aktivitu v dôležitých orgánoch (pečeň, obličky, lymfocyty) . TPMT mala v populácii 298 náhodne vybraných pacientov kaukazoidnej populácie trimodálnu distribúciu aktivity enzýmu v erytrocytoch. 88,6 % populácie má normálnu alebo vysokú aktivitu, 11,1 % strednú aktivitu a 0,3% minimálnu alebo žiadnu aktivitu (17). Nedávno sa zistilo, že 1% - 2% populácie má tzv. ultravysokú aktivitu TPMT, čo je výsledkom polymorfizmu v trinukleotide (GCC) TPMT promótora na chromozóme č. 6 (18). Aktivita TPMT sa vyznačuje monogénnym kodominantným typom dedičnosti. V súčasnosti bolo identifikovaných viac ako 30 genetických polymorfizmov TPMT. Vo väčšine prípadov ide o jednonukleotidové polymorfizmy SNPs (single nucleotide polymorphisms), čo má za následok zníženú aktivitu TPMT. Normálny genotyp (plne funkčná alela) je TPMT*1 v homozygotnom stave („wild“ typ). Heterozygoti pre nefunkčnú alelu majú strednú aktivitu TPMT ( napr. TPMT*1/3A). Homozygoti pre nefunkčnú alelu majú minimálnu alebo žiadnu aktivitu TPMT (19). Najčastejšia mutovaná alela u kaukazoidnej populácie je TPMT*3A, v africkej a ázijskej populácii TPMT*3C (20). Na Slovensku pomocou alelovo-špecifickej real time-PCR (RT- PCR) vyšetrili náhodne 500 vybraných jedincov (1000 aliel) a zistili nasledovné zastúpenie genotypu: TPMT*1/1 u 463 jedincov, TPMT*1/3A u 31 jedincov a TPMT*3A/3A , TPMT*1/3B, TPMT*1/3C vždy u 1 jedinca. Podľa tejto štúdie je približne 4% slovenskej populácie v ohrození vzniku závažnej hematopoetickej toxicity po podaní tiopurínových preparátov (21). V našom súbore 220 pacientov s Crohnovou chorobou alebo ulceróznou kolitídou zo 6 centier na Slovensku bolo 205 homozygotov TPMT*1/1 (93,2%) , 13 pacientov malo genotyp TPMT*1/3A (5,9%) , 1 pacient mal genotyp TPMT*1/3C (0,5%) a jeden bol homozygot TMPT *3A/3A. Frekvencia polymorfizmov TPMT u pacientov je na Slovensku rovnaká ako u kaukazoidnej populácie (22). Výhodou stanovenia genotypu voči fenotypu zostáva jeho nemennosť v čase, pričom aktivita (fenotyp) býva ovplyvnená samotnou liečbou tiopurínmi, inou konkomitantnou liečbou, podávaním transfúzie krvi, prítomnosťou iného ochorenia napr. lymfoblastickej leukémie (16, 23, 24). Korelácia medzi genotypom a fenotypom je vysoká, avšak existuje vysoká variacia v TPMT aktivite u pacientov s rovnakým genotypom. V enzýmovej aktivite existujú až 50-násobné interindividuálne rozdiely pri rovnakom genotype. Z praktického hľadiska meranie aktivity umožní presnejšie individualizovať dávku liečiva. Ak zistíme nulovú aktivitu TPMT, pacient nesmie dostať AZA. Pri nízkej aktivite < 5 U/ml sa môže začať dávkou 1 mg/kg AZA v kombinácii s monitorovaním krvného obrazu, pečeňových testov a hladiny 6-TGN a 6-MMP. Ak je aktivita medzi 5 – 12 U/ml, podáva sa 1,5 mg/kg AZA. Pri aktivite nad 12 U/ml sa podáva 2,0 mg/kg a pri aktivite nad 20 U/ml až 2,5 mg/kg AZA (25). Pri liečbe tiopurínmi sa vyskytuje myelosupresia u 2 – 12% pacientov. TPMT analýzou sa dá predpovedať až 90% život ohrozujúcich epizód útlmov kostnej drene a 60% ťažkých a stredne ťažkých epizód neutropénie. Je dôležité si ale uvedomiť, že až 73% pacientov s ťažkým útlmom kostnej drene nie je nosičom mutovanej alely TPMT, preto musíme v pravidelných intervaloch kontrolovať krvný obraz aj pri normálnom genotype resp. fenotype. V našej štúdii bola incidencia leukopénie pri zistenej mutácii TPMT signifikantne vyššia s tendenciou k ťažšiemu priebehu ako pri leukopénii s normálnym genotypom (22). Okrem myelotoxicity sa pri mutácii TPMT vyskytuje aj nausea a žalúdočná intolerancia AZA. Určovanie TPMT aktivity môže taktiež zabrániť poškodeniu pečene. Monitorovanie hladín 6-TGN a 6-MMP. Koncentrácia 6-TGN medzi 230 až 400 pmol/8x108 v erytrocytoch koreluje s klinickou odpoveďou a remisiou pri nešpecifických črevných zápaloch. Útlm kostnej drene sa viac vyskytuje pri pri koncentráciách 6-TGN nad 400 pmol/8x108 v erytrocytoch. Pri koncentráciách 6-MMP nad 5000 resp. až 5700 pmol/8x108 v erytrocytoch sa častejšie vyskytuje toxické poškodenie pečene (26). Metaanalýza 12 štúdii potvrdila , že vyššia koncentrácia 6-TGN je spojená s klinickou remisiou (27). Naproti tomu Lowry a kol. a ani Belaiche a kol. nezistili koreláciu medzi koncentráciou 6-TGN a aktivitou nešpecifického črevného zápalu (28, 29). Zvyšovanie dávky AZA nevedie vždy ku terapeutickým hladinám 6-TGN, pretože niektorí pacienti preferenčne metabolizujú AZA na 6-MMP ( tzv. “shunteri“) . Približne 9% až 15% pacientov nedosiahne terapeutické koncentrácie 6-TGN aj napriek zvyšovaniu dávky AZA, ale dochádza k nepriaznivému zvyšovaniu koncentrácie hepatotoxického 6-MMP (30, 31). Na dosiahnutie rovnovážneho stavu v koncentrácii 6-TGN je potrebná minimálne 4 týždňová fixná dávka tiopurínov. Pomer 6-MMP/6-TGN viac ako 30 indikuje rezistenciu na liečbu tiopurínmi. V tab. 4 je navrhnutý algoritmus manažmentu pacienta podľa metabolického profilu 6-TGN a 6-MMP (32).

Tabuľka 4. Manažment a meranie metabolitov tiopurínov pri nešpecifických črevných zápaloch podľa 6-TGN a 6-MMP (32)

Skupina neodpovedajúca na tiopuríny

Metabolický profil

Manažment

Nespolupracujúci pacient

Nízky/neprítomný 6-TGN +

Nízky/neprítomný 6-MMP

Poučenie pacienta

Poddávkovaný pacient

Nízky 6-TGN + Nízky 6-

MMP

Zvýšenie dávky tiopurínov*

Rezistencia na tiopuríny

Nízky 6-TGN + vysoký 6-

MMP

Pridanie allopurinolu

Refraktérnosť na tiopuríny

Vysoký 6-TGN + vysoký

6-MMP

Zmena na inú liečbu

*Pri rezistentných pacientoch môže byť pridanie allopurinolu alternatívou, počet leukocytov musí byť nad 4,5x109/L, dávka allopurinolu je 100 mg a dávka tiopurínu je redukovaná na 25-50% pôvodnej dávky.



Existujú aj štúdie, ktoré nepotvrdili význam merania metabolitov tiopurínov (33). V tejto štúdii nemalo monitorovanie koncentrácii 6-MMP predpovednú hodnotu pre vznik hepatoxicity.

Meranie aktivity a mutácií xantinoxidázy je nepochybne dôležité, ale potrebujeme ďalšie štúdie a údaje, aby sme ich mohli využiť v klinickej praxi.

Deficit inozín trifosfatázy (ITP-áza) má význam pri alergických reakciách ako sú chrípkové príznaky, exantém a pankreatitída. Vyskytuje sa v 5-7% u kaukazoidnej populácie (34).

Konkomitantná liečba s aminosalicylátmi a tiopurínmi. Mesalazín je slabý inhibítor TPMT. Pri súčasnej liečbe tiopurínmi a mesalazínom došlo len k miernemu vzostupu koncentrácii 6-TGN (o 48 pmol/8x108 vyššia koncentrácia) oproti liečbe samotným tiopurínom (35). Ani v našej štúdii nemala súčasná liečba aminosalicylátmi a AZA vplyv na výskyt nežiadúcich účinkov (22). Xantin oxidáza sa podieľa s ostatnými dvomi enzýmami na metabolizme 6-MP. Pri zníženej aktivite XO sa zvyšuje metabolizmus cestou TPMT a tým dochádza ku zvýšeniu koncentrácii 6-TGN. Allopurinol ako inhibítor xantin oxidázy mení metabolické procesy tak, že zvyšuje koncentráciu 6-TGN a znižuje hladinu 6-MMP. Podľa súhrnu charakteristických vlastností (SPC) allopurinolu je kombinácia s azatioprinom spojená s vyšším rizikom toxicity, ale nie je kontraindikovaná. Podľa SPC je potrebná redukcia dávky azatioprinu na 1/3 až 1/4. V ére možnosti stanovenia metabolitov sa v skupine pacientov s nešpecifickým črevným zápalom objavuje podskupina pacientov (rezistencia na liečbu tiopurínmi), ktorá však môže z tejto kombinácie naopak profitovať. Vhodný pacient je ten, u ktorého nie sme schopní navodiť alebo udržať remisiu bez kortikosteroidov napriek adekvátnej dávke tiopurínov. Takáto kombinácia nie je vhodná, pokiaľ je pacient v remisii aj bez allopurinolu. Kombinácia so odporúča pri nízkej koncentrácii 6-TGN (< 235 pmol/8x108) a vysokej koncentrácii 6-MMP (>5700 pmol/8x108) bez alebo s hepatotoxickými prejavmi. Počet leukocytov musí byť nad 4,5x109/L, dávka allopurinolu je 100 mg a dávka tiopurínu je redukovaná na 25 – 50% pôvodnej dávky. Leukocyty sa musia kontrolovať prvý mesiac každý týždeň, ďalší mesiac každé 2 týždne, neskôr podľa rozhodnutia lekára, ale minimálne aspoň raz za 3 mesiace.

Koncentrácie metabolitov sa vyšetrujú každé 4 týždne. Pravidelne sa kontrolujú aj transaminázy, ale pri tejto kombinácii dochádza skôr k normalizácii transamináz ako k ich zvýšeniu, znižuje sa aj potrebná dávka kortikosteroidov na liečbu nešpecifického črevného zápalu (36, 37). Existujú správy, že táto kombinácia znižuje aj výskyt ďalších komplikácii ako je nausea, myalgia a únavnosť. Nepotvrdil sa zvýšený výskyt nodulárnej regeneratívnej hyperplázie pečene ani výskyt venookluzívnej choroby pečene (38).

Záver: Liečba Crohnovej choroby sa neustále vyvíja a zdokonaľuje s cieľom dosiahnuť u každého pacienta čo najpriaznivejší priebeh ochorenia. Používajú sa stále nové lieky, ale dôležitá je aj optimalizácia a plné využitie účinku už v minulosti overených a etablovaných liekov, medzi ktoré patrí aj AZA. Genotyp a fenotyp TPMT je vhodné vyšetriť pred použitím tiopurínov. Vyšetrenie koncentrácií 6-TGN a 6-MMP zlepšuje monitoring nežiadúcich účinkov a pomáha optimalizovať liečbu. Hodnoty koncentrácii 6-TGN a 6-MMP nás upozornia na pacientov, ktorí nepoužívajú odporúčanú liečbu, berú nedostatočnú dávku, sú rezistentní alebo refraktérni na liečbu. Asi 15% pacientov, ktorí neodpovedajú na terapiu tiopurínmi môže profitovať z kombinácie AZA a allopurinolu.

Literatúra:

  1. Lukáš M a kol. Idiopatické střevné záňety. Galén 1998. 361 s.
  2. Braunwald E, et al . Harrisons 15 th Edition Principles of Internal Medicine. McGraw-Hill 2001. 2630 s.
  3. Pallone F , Monteleone G. Interleukin 12 and Th1 responses in inflammatory bowel disease. Gut 1998; 43: 735-736.
  4. Eliakim R, Fisher D, Suissa A, et al. Wireless capsule video endoscopy is superior diagnostic tool compared to barium follow through and computerized tomography in patients with suspected Crohn¢s disease. Eur Gastroenterol Hepatol 2003; 15 (4): 363-367.
  5. Best WB, Becktel LM, Singleton JW, et al. Development of a Crohn¢s Disease Acitvity Index. Gastroenterology 1976; 70: 439-444.
  6. Metodický List Racionálnej Farmakoterapie . Racionálna liečba chronických nešpecifických zápalov čreva. Ročník 11 , október 2007, č. 5-6.
  7. Forbes A. Review article: Crohn¢s disease – the role of nutritional therapy. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16 (suppl. 4): 48-52.
  8. Sandborn WJ, Feagan BG. Mild to Moderate Crohn¢s disease- Defining the Basis for a New Treatment Algorithm. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18 : 263-277.
  9. The second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: Current management . Dignass A , Van Assche G, Lindsay JO, et al. Journal of Crohn's and Colitis (2010) ; 4: 28–62
  10. Beaugerie L, Seksik P, Nion-Larmurier I, et al. Predictors of Crohn's disease. Gastroenterology 2006;130:650–6.
  11. Munkholm P, Langholz E, Davidsen M, et al. Intestinal cancer risk and mortality in patients with Crohn’s disease. Gastroenterology 1993;105:1716–1723.
  12. Franchimont DP, Louis E, Croes F, et al. Clinical pattern of corticosteroid dependent Crohn's disease. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1998 Oct;10(10):821-5
  13. Lichtenstein GR, Olson A, Travers S, et al. Factors associated with the development of intestinal strictures or obstructions in patients with Crohn's disease. Am J Gastroenterol. 2006 May;101(5):1030-8.
  14. Loly C, Belaiche J, Louis E. Predictors of severe Crohns disease. Scand J Gastroenterol 2008;43:948- 954.
  15. Prefontaine E, Sutherland LR, Macdonald JK, et al. Azatiopríne or 6-mercaptopurine for maintenance of remission in Crohn’s disease. Cochrane Database System Rev 2009 ;CD 000067.
  16. Lennard L. The clinical pharmacology of 6-mercaptopurine. Eur J Clin Pharmacol 1992;43:329–39.
  17. Weinshilboum RM, Sladek SL. Mercaptopurine pharmacogenetics: monogenic inheritance of erythrocyte thiopurine methyltransferase activity. Am J Hum Genet 1980;32:651–662.
  18. Roberts RL, Gearry RB, Bland MV, et al. Trinucleotide repeat variants in the promoter of the thiopurine S-methyltransferase gene of patients exhibiting ultra-high enzyme activity. Pharmacogenet Genomics 2008; 18:434–438.
  19. Otterness D, Szumlanski C, Lennard L, Klemetsdal B, Aarbakke J, Park-Hah JO, et al. Human thiopurine methyltransferase pharmacogenetics: Gene sequence polymorphisms. Clin Pharmacol Ther 1997;62:60–73.
  20. Collie-Duguid ES, Pritchard SC, Powrie RH, et al. The frequency and distribution of thiopurine methyltransferase alleles in Caucasian and Asian populations. Pharmacogenetics 1999;9:37–42.
  21. Krajčovičová L, Petrovič R, Pastoráková A et al. Molekulárno- genetická analýza jednonukleotidových polymorfizmov v géne pre tiopurín S-metyltransferázu (TPMT) ovplyvňujúcich cytotoxicitu tiopurínových liečiv. Grant MZ SR 2007/39-FNSPBA-04.
  22. Hlavaty T , Balakova D, Pav I et al.: TPMT polymorphisms in slovak IBD patients associated with significant incidence of leucopenia. Poster EUGW 2010 Barcelona.
  23. Sanderson J, Ansari A, Marinaki T et al. Thiopurine methyltransferase: should it be measured before commencing thiopurine drug therapy? Ann Clin Biochem 2004; 41:294-302.
  24. Cheng Q, Yang W, Raimondi SC et al. Karyotypic abnormalities create disocordance of germline genotype and cancer cell phenotypes. Nat Genet 2005;37:878-882.
  25. Cuffari C, Dassopoulos T, Turnbough L, et al. Thiopurine methytransferase activity influences clinical response to azathioprine in inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2: 410-417.
  26. Dubinsky MC, Lamothe S, Yang HY, et al. Pharmacogenomics and metabolite measurement for 6-mercaptopurine therapy in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2000;118:705–713.
  27. Osterman MT, Kundu R, Lichtenstein GR, et al. Association of 6-thioguanine nucleotide levels and inflammatory bowel disease activity: a meta-analysis. Gastroenterology 2006; 130: 1047–1053.
  28. Lowry PW, Franklin CL, Weaver AL, et al. Measurement of thiopurine methyltransferase activity and azathioprine metabolites in patients with inflammatory bowel disease. Gut 2001;49:665–670.
  29. Belaiche J, Desager JP, Horsmans Y, et al. Therapeutic drug monitoring of azathioprine and 6-mercaptopurine metabolites in Crohn disease. Scand J Gastroenterol 2001;36:71–76.
  30. Dubinski MC, Yang HY, Hassrad PV, et al. 6-MP metabolite profiles provide a biochemical explanation for 6-MP resistance in patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2002;118:705-713.
  31. Ansari A, Hassan C, Duley J, t al.Thiopurine methyltransferase activity and the use of azathioprine in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:1743-1750.
  32. Sparrow MP, Irving PM, Hanauer SB. Optimizing conventional therapies for inflammatory bowel disease. Curr Gastroenterol Rep 2009; 11:496–503.
  33. Reinshagen M, Scchutz E, Armstrong VW, et al. 6 Thioguanine nucleotide- adapted Azathioprine therapy does not lead to higher remission rates than standart therapy in chronic active Crohn disease: Results form a randomized, controlled, open trial. Clin Chem 2007;53:1306-1314.
  34. Marinaki AM, Ansari A, Duley JA, et al. Adverse drug reactions to azathioprine therapy are associated with polymorphism in the gene encoding inosine triphosphate pyrophosphatase (ITPase). Pharmacogenetics 2004;14:181–187.
  35. Hande S, Wilson-Rich N, Bousvaros A, et al. 5-Aminosalicylate therapy is associated with higher 6-thioguanine levels in adults and children with inflammatory bowel disease in remission on 6- mercaptopurine or azathioprine. Inflamm Bowel Dis 2006;12: 251–257.
  36. Sparrow MP. Use of allopurinol to optimize thiopurine immunomodulator efficacy in inflammatory bowel disease. Gastroenterol Hepatol 2008;4:505-511.
  37. Sparrow MP, Hande SA, Friedman S, et al. Effect of allopurinol on clinical outcomes in inflammatory bowel disease nonresponders to azathioprine or 6-mercaptopurine. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5: 209–214.
  38. Leung Yea. Long term efficacy and safety of allopurinol and azathioprine or 6 - mercaptopurine in patients with inflammatory bowel disease. J Crohn’s Colitis 2009;3:162– 167.


Späť



GAST-1270629-0001
Dátum vypracovania: september 2018